Фенилкетонурия и другие гиперфенилаланинемии – группа аутосомно-рецессивных заболеваний, связанных с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина.
Нарушение обмена аминокислоты фенилаланина приводит к тяжелому поражению ЦНС и прогрессированию умственной отсталости.
В Российской Федерации, по данным неонатального скрининга, частота фенилкетонурии в среднем по стране составляя 1 на 7142 новорожденных.
Фенилкетонурия наследуется аутосомно-рецессивному типу. Ген фенилаланингидроксилазы РАН локализуется на длинном плече хромосомы 12 – участке q22–24.1. В настоящее время известна 991 мутация гена PAH и постоянно регистрируются новые.
Гиперфенилаланинемия развивается в результате нарушения превращения фенилаланина в тирозин. В норме гидроксилирование фенилаланина в печени обеспечивает фермент фенилаланингидроксилаза при участии кофактора тетрагидробиоптерина (ВН4), молекулярного кислорода и железа (Fe2+). Метаболический блок данного процесса может быть на разном уровне, что определяет несколько форм болезни.
Классическая фенилкетонурия (фенилкетонурия I типа) обусловлена дефицитом фермента фенилаланингидроксилаза (ФАГ), ведущим к накоплению фенилаланина и продуктов его распада в биологических жидкостях. Заболевание вызвано мутацией гена фенилаланингидроксилазы (РАН), локализующегося на длинном плече хромосомы 12, участке 12q22- q24.1.
Фенилкетонурия II типа обусловлена дефицитом дигидроптеридинредуктазы (DHPR), вследствие которого развиваются метаболические блоки на путях превращения фенилаланина в тирозин, а также образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда L-дофы и 5-окситриптофана. Заболевание вызвано мутацией структурного гена для цитозольной дигидроптеридинредуктазы QDPR. Ген QDPR локализован на хромосоме 4p15.3.
Фенилкетонурия III типа связана с недостаточностью 6- пирувоилтетрагидроптеринсинтазы (PTPS), участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифосфата. Заболевание вызвано мутацией структурного гена для цитозольной 6- пирувоилтетрагидроптерин синтазы PTS, что приводит к ее недостаточности в печени и эритроцитах. Ген PTS расположен на длинном плече хромосомы 11 в районе q22.3-23.3.
Патогенез заболевания связан с нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина. В результате метаболического блока превращения фенилаланина в тирозин происходит значительное накопление фенилаланина и его токсических метаболитов (фенилпировиноградной, фенилмолочной, фенилуксусной кислот, фенилэтиламина и др.) в биологических жидкостях больного организма, что оказывает токсическое действие на центральную нервную систему.
Классификация
1. Классическая (тяжелая) форма фенилкетонурии – уровень фенилаланина в крови выше 1200 мкмоль/л (выше 20 мг/дл);
2. Средняя форма фенилкетонурии – уровень фенилаланина 600–1200 мкмоль/л (10–20 мг/дл), в некоторых случаях отдельно выделяют среднюю форму при уровне фенилаланина 900–1200 мкмоль/л (15–20 мг/дл);
3. Легкая (доброкачественная) гиперфенилаланинемия – уровень фенилаланина 120–600 мкмоль/л.
Клиническая картина.
При рождении и в первые недели жизни дети с фенилкетонурией выглядят здоровыми. Манифестация болезни происходит в возрасте 2–6 мес. при отсутствии диетотерапии, отмечается вялость, отсутствие/потеря интереса к окружающему, иногда наоборот, повышенная раздражительность, беспокойство, рвота, судороги, гипертонус мышц, гиперрефлексия, экзематозная сыпь. Характерен «мышиный запах» пота и мочи, который объясняется выделением фенилацетата, фенилпирувата. Во втором полугодии жизни прогрессирует отставание в моторном и психоречевом развитии: дети перестают реагировать на обраще- ние к ним, узнавать мать, не фиксируют взгляд и не реагируют на яркие игрушки, не переворачиваются на живот, не сидят. Физическое развитие нарушено в меньшей степени, однако выявляется некоторое уменьшение размеров черепа или даже микроцефалия, позднее прорезывание зубов, аномалии скелета. У большинства нелеченых детей светлые волосы, голубые глаза. Кожа почти полностью лишена меланина и имеет повышенную чувствительность к инсоляции и травмам, поэтому нередко наблю- даются тяжелая экзема, дерматит, фолликулярный кератоз, повышенная склонность к гнойничковым инфекциям.
При отсутствии лечения развивается тяжелая умственная отсталость (IQ<50). Эпилептиформные пароксизмы по типу «салаамовых» припадков, «кивков», абсансов встречаются у 50% больных, они резистентны к противосудорожной терапии. В то же время эпилептическую активность при проведении электроэнцефалографии регистрируют у 85–90% больных. Возможны и другие неврологические расстройства – атаксия, гиперкинезы, тремор рук, парезы по центральному типу.
Клинические проявления птеринзависимых форм гиперфенилаланинемии (фенилкетонурия II и III типов) характеризуются манифестацией на первом году жизни (2–6 мес), схожестью между собой и с классической феникетонурией, однако, как правило, более тяжелым течением. Так, при гиперфенилаланинемии С типа прогрессирует нарушение психомоторного развития, повышенная возбудимость, гипотония мышц туловища, сухожильная гиперрефлексия, спастический тетрапарез, миоклоническая эпилепсия, микроцефалия, гиперсаливация, лихорадки из-за нарушения терморегуляции. Симптомы гиперфенилаланинемии А типа включают экстрапирамидные расстройства, постуральную нестабильность, гипокинезию, нарушения походки, гиперсаливацию, псевдобульбарные расстройства, окулогирные кризы.
1. Контроль уровня фенилаланина в крови: до 3 мес жизни – 1раз в неделю, до 1 года жизни – 1 раз в 10 дней, с 1 года до 6 лет – 1–2 раза в месяц, с 7–12 лет – 1 раз в месяц, старше 12 лет – 1 раз в 2 мес;
2. Исследование уровня аминокислот в крови;
3. Общий анализ крови;
3. Биохимический анализ крови ( общий белок, альбумин/глобулин, железо сыворотки, кальций общий и ионизированный, фосфор (с 1 года жизни), остеокальцин в крови (с 1 года жизни), паратгормон в крови (с 1 года жизни))
4. Общий анализ мочи;
5. Биохимия мочи (суточная экскреция кальция, фосфора с мочой);
Диагностика.
1. Неонатальный скриниг
В Российской Федерации доклиническая диагностика фенилкетонурии при массовом обследовании новорожденных проводится с 1985 г. В основе неонатального скрининга этой болезни лежит определение биохимического фенотипа – повышенного уровня фенилаланина в сыворотке крови (более 120 мкмоль/л или выше 2,0 мг/дл).
Организацию проведения неонатального скрининга регулирует приказ МЗ и СР от 22.03.2006 г. No185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания», согласно которому обследование включает несколько этапов.
На первом этапе в родильном доме или детской поликлинике (в случае ранней выписки из родильного дома) у всех доношенных детей на 4-й день жизни, у недоношенных на 7-й день (через 3 ч после кормления) осуществляется забор образцов крови из пятки на специальные бумажные тест-бланки. Последние доставляются в медико-генетическую консультацию для проведения исследований не реже одного раза в 3 дня.
При выявлении повышенного содержания фенилаланина в сухом пятне крови проводится уточняющая диагностика (ретест для подтверждения гиперфенилаланинемии, затем дифференциальная диагностика ее причин). Следующими обязательными этапами скрининга являются наблюдение ребенка у генетика в медико-генетической консультации, лечение и диспансеризация, медико-генетическое консультирование семьи и пренатальная диагностика для следующих детей в данной семье.
2. Молекулярно-генетическая диагностика
Сначала проводится поиск частых мутаций в гене РАН, встречающихся у 80% больных в РФ, при их отсутствии на обеих хромосомах – определение мутаций в гене PTS. Если исследуемые мутации не обнаружены, то рекомендуется проведение секвенирования гена РАН, а при отрицательном результате – молекулярный анализ других генов, мутации которых ведут к гиперфенилаланинемии.
3. Клиническая лабораторная диагностика.
Лечение.
Наиболее эффективный метод лечения классической фенилкетонурии – патогенетический – диетотерапия с исключением высоко- белковых продуктов для ограничения поступления фенилаланина. В нашей стране показанием к началу лечения служит концентрация фенилаланина более 360 мкмоль/л по результату скрининга. Целями патогенетической терапии являются: поддержание уровня фенилаланина в крови в допустимых пределах (120–360 мкмоль/л для пациентов до 12 лет, 120–600 мкмоль/л – старше 12 лет, но для женщин в предконцептуальный период рекомендуемый уровень – ниже 360 мкмоль/л), повышение толерантности к фенилаланину пищи, предупреждение тяжелого повреждения нервной системы, обеспечение нормального роста и развития ребенка, улучшение качества жизни.
Обязательными условиями для успешного проведения диетотерапии служат: максимально раннее ее начало (не позднее первых недель жизни).
При выявлении у новорожденного гиперфенилаланинемии незамедлительно следует назначить лечение, сократив объем грудного молока или адаптированной смеси до рассчитанного, исходя из допустимых суточных количеств пищевого фенилаланина. Недостающее до физиологической нормы количество белка и других нутриентов восполняется за счет специализированных аминокислотных смесей без фенилаланина. На первом году жизни такие подсчеты должны быть ежедневными. Для детей старшего возраста рацион организуется по такому же принципу (вычисление количества натуральных продуктов с учетом допустимого потребления белка, фенилаланина и обеспечение до физиологических норм пищевых веществ специализированными аминокислотными смесями).
Необходимо подчеркнуть, что современные специализированные смеси (биологически полноценные с аминокислотным скором 100% и более, кроме фенилаланина), помимо компенсации дефицита нутриентов, возникающего вследствие элими- национной диеты, обеспечивают повышение потре- бления «больших нейтральных аминокислот» (в том числе тирозина, триптофана и др.). Данные аминокислоты при достаточных концентрациях в крови успешно конкурируют с фенилаланином и его токсичными производными за транспорт через гематоэнцефалический барьер, таким образом, препятствуя одному из механизмов повреждения головного мозга.
Патогенетический метод лечения птеринзависимых форм – применение лекарственного препарата сапроптерина гидрохлорида (аналога тетрагидробиоптерина). Сапроптерин повышает активность фенилаланингидроксилазы за счет нескольких механизмов действия: стабилизации тетрамерной структуры молекулы фермента; повышения экспрессии гена PAH; стабилизации мРНК. Поэтому сапроптерин в настоящее время также используется в дополнение к диетотерапии при классической фенилкетонурии в случае чувствительности к этому препарату. Последняя отмечается у 25–50% больных и зависит от характера мутации гена PAH и остаточной активности фермента у каждого конкретного пациента.
Прогноз при классической фенилкетонурии благоприятный при ранней диагностике и соблюдении диеты. Большинство пациентов с адекватным метаболическим контролем имеют нормальный уровень развития, получают необходимые образование и работу, ведут самостоятельный образ жизни.
Нарушения обмена ароматических аминокислот (классическая фенилкетонурия, другие виды гиперфенилаланинемии входит в перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 26 апреля 2012 г. N 403 «О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента» Обеспечение ребенка с классическая фенилкетонурией и другими видами гиперфенилаланинемии терапией осуществляется за счет средств регионального бюджета.
Обеспечение лечебным питанием, которое является патогенетическим методом лечения, осуществляется за счет средств федерального бюджета. Перечень специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов на 2021 год утвержден распоряжением Правительства РФ от 7 декабря 2020 г. № 3242-р. В данный перечень входят специализированный продукт для диетического (лечебного) питания детей „Нутриген 14-phе“, специализированный продукт для диетического (лечебного) питания детей старше года, больных фенилкетонурией, „Нутриген 20-phе“, специализированный продукт для диетического (лечебного) питания детей старше года, больных фенилкетонурией, „Нутриген 40-phе», специализированный продукт для диетического (лечебного) питания детей старше одного года, больных фенилкетонурией, “Нутриген 70-phе», специализированный продукт для диетического (лечебного) питания детей старше одного года, больных фенилкетонурией, „Нутриген 30», специализированный продукт для диетического (лечебного) питания детей старше одного года, больных фенилкетонурией, “Нутриген 70», специализированный продукт для диетического (лечебного) питания детей старше одного года, больных фенилкетонурией, „Нутриген 75», специализированный продукт для диетического (лечебного) питания детей первого года жизни, больных фенилкетонурией, “Афенилак 15», продукт сухой специализированный для диетического (лечебного) питания детей старше одного года, больных фенилкетонурией, „Афенилак 20», продукт сухой специализированный для диетического (лечебного) питания детей старше одного года, больных фенилкетонурией, “Афенилак 40», специализированный продукт детского диетического (лечебного) питания «П-АМ 1», специализированный продукт детского диетического лечебного питания «П-АМ 2», специализированный продукт детского диетического лечебного питания „П-АМ 3“, специализированный продукт детского диетического лечебного питания для детей старше восьми лет, больных фенилкетонурией, „ХР Максамум“ (»ХР Мaxamum»), специализированный продукт лечебного питания для детей от 1 года до 8 лет, больных фенилкетонурией, «ХР МАКСАМЕЙД», специализированный продукт детского питания для диетического (лечебного) питания детей первого года жизни от 0 до 12 месяцев, страдающих фенилкетонурией, а также для детей старше 1 года в качестве дополнительного питания «PKU Анамикс Инфант», специализированный продукт детского диетического лечебного питания для детей от 0 до 1 года, больных фенилкетонурией, «COMIDA-PKU А формула + LCP», специализированный продукт детского диетического лечебного питания для детей старше 1 года, больных фенилкетонурией, «COMIDA-PKU В», специализированный продукт детского диетического лечебного питания для детей старше 1 года, больных фенилкетонурией, „COMIDA-PKU В формула“, специализированный продукт детского диетического лечебного питания для детей старше 7 лет, больных фенилкетонурией, „COMIDA-PKU С формула“, специализированный продукт детского диетического лечебного питания для детей старше 7 лет, больных фенилкетонурией, „COMIDA-РKU С», специализированный продукт лечебного питания для детей первого года жизни, больных фенилкетонурией, “MD мил ФКУ-0», специализированный продукт детского диетического (лечебного) питания для детей старше одного года, больных фенилкетонурией, на основе аминокислот без фенилаланина с фруктовым вкусом „MD мил ФКУ-1», специализированный продукт диетического (лечебного) питания для детей старше одного года, больных фенилкетонурией с нейтральным вкусом “MD мил ФКУ-2», специализированный продукт диетического (лечебного) питания для детей старше одного года, больных фенилкетонурией, с нейтральным вкусом „MD мил ФКУ-3», специализированный лечебный продукт на основе аминокислот без фенилаланина для детей старше одного года, больных фенилкетонурией, с нейтральным вкусом “MD мил ФКУ Премиум», специализированный пищевой продукт диетического лечебного питания для детей старше одного года, больных фенилкетонурией, сухая максимально сбалансированная смесь заменимых и незаменимых аминокислот без фенилаланина с нейтральным вкусом «MD мил ФКУ МАХI», специализированный продукт диетического лечебного питания детей старше одного года, больных фенилкетонурией,
»PKU Nutri Energy 2», специализированный продукт диетического (лечебного) питания детей старше 1 года, больных фенилкетонурией и гиперфенилаланинемией, «PKU Nutri 2 Concentrated» с нейтральным вкусом, специализированный продукт диетического лечебного питания для детей старше 4 лет, больных фенилкетонурией, «PKU Лофлекс LQ Juicy Berries», специализированный продукт диетического (лечебного) питания детей старше 8 лет, больных фенилкетонурией и гиперфенилаланинемией, „PKU Nutri 3 Concentrated“ с нейтральным вкусом, специализированный продукт диетического (лечебного) питания детей старше 9 лет, больных фенилкетонурией, „PKU Nutri 3 Energy“ с нейтральным вкусом.
Приложения:
1. Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 737н „Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при классической фенилкетонурии“
http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_141673/ ;
2. Клинические рекомендации Классическая фенилкетонурия и другие виды гиперфенилаланинемии. Код по МКБ-10: E70.0, E70.1
Информация не является публичной офертой и носит информационный характер
