Несовершенный остеогенез является генетически детерминированным заболеванием, которое в большинстве случаев характеризуется нарушением выработки коллагена I типа (качественным или количественным).
У детей с несовершенным остеогенезом наблюдаются структурные изменения скелетной ткани, которые прогрессируют до постоянно рецидивирующих переломов даже после незначительной травмы и/или выраженных деформаций длинных трубчатых костей и осевого скелета, приводящих, как следствие, к низкорослости. Типичными внескелетными проявлениями болезни являются невысокий рост, голубые склеры, несовершенный дентиногенез, прогрессирующее снижение слуха, поражение соединительной ткани связочного аппарата.
К настоящему времени описаны мутации в 20 генах, которые приводят к развитию симптомов несовершенного остеогенеза. В 90% случаев заболевание вызвано наличием мутаций в генах COL1A1 и COL1A2., Помимо COL1A1 и COL1A2, мутации в других 18 генах были охарактеризованы как связанные с развитием несовершенного остеогенеза, но встречались достаточно редко. Вместе с тем важно подчеркнуть, что диагноз несовершенного остеогенеза может быть установлен клинически с помощью рентгенологического исследования. Проведение генетического анализа требуется лишь в некоторых случаях, например при подозрении на жестокое обращение с детьми, а также для пренатальной диагностики несовершенного остеогенеза и планирования беременности.
Эпидемиология
Заболеваемость несовершенным остеогенезом составляет примерно 1 случай на 10–20 тыс. живорожденных. Однако, при легком течении болезнь часто остается недиагностированной в силу слабой выраженности клинических проявлений. Таким образом, фактическая распространенность заболевания может быть выше. Несовершенный остеогенез одинаково часто регистрируется у мальчиков и девочек, а также у представителей различных рас.
Возраст пациента при манифестации симптомов несовершенного остеогенеза (в частности, переломов) широко варьирует. Пациенты с легкими формами болезни могут не иметь переломов в детском возрасте, либо переломы могут наблюдаться в младенчестве и купироваться или значительно сократиться по достижении пубертатного периода с последующим возобновлением в более старшем возрасте. У пациентов с тяжелыми формами заболевания переломы отмечаются уже во внутриутробном периоде.
Классификация несовершенного остеогенеза (клинический тип)
1. (I) Легкий, недеформирующий;
2. (II) Тяжелый, перинатально-летальная форма;
3 (III, VI, VIII, IX, X, синдром Брука тип 1) Умеренно тяжелый, прогрессивно деформирующий;
4 (IV, VII, XI, XII, XIII) Среднетяжелый;
5 (V, синдром остеопороза-псевдоглиомы, идиопатический ювенильный остеопороз, синдром Брука тип 1 и 2) Среднетяжелый, кальцификация межкостной мембраны предплечья;
Клинически выделяют 13 типов несовершенного остеогенеза: I–V типы имеют преимущественно аутосомно-доминантный тип наследования, VI–XIII — аутосомно-рецессивный.
Клинические особенности несовершенного остеогенеза.
1) наследственный анамнез по несовершенному остеогенезу или рецидивирующим переломам;
2) переломы костей при минимальной травме или без нее в отсутствии других факторов, таких как жестокое обращение с детьми или другая известная патология костной ткани;
3) невысокий рост или ниже, чем предполагалось, в сравнении с ростом других членов семьи, не затронутых данной патологией;
4) голубые склеры;
5) несовершенный дентиногенез;
6) прогрессирующая потеря слуха (чаще в постпубертатном периоде);
7) слабость связок и другие проявления дисплазии соединительной ткани;
8) множественные переломы в течение длительного периода времени и различной стадии заживления: наиболее часто переломам подвергаются длинные трубчатые кости (конечности), но также могут быть вовлечены ребра и череп; метафизарные переломы костей, характерные также для жестокого обращения с детьми, наблюдаются у небольшого числа детей с несовершенным остеогенезом;
9) «рыбьи» позвонки как следствие компрессионных переломов позвоночника наблюдаются преимущественно у пациентов более взрослого возраста;
10) вормиевы (дополнительные) кости, определяющиеся в области швов черепа, размером до 4–6 мм в диаметре или более с тенденцией к расположению в виде мозаики, присутствуют у 60% детей с несовер- шенным остеогенезом;
11) ацетабулярные протрузии, при которых впадина тазобедренного сустава является слишком глубокой, и вертлужная впадина выпячивается в полость таза, вызывая внутрибрюшное выпячивание вертлужной впадины и нарушение походки;
12) низкая плотность костной ткани, обнаруживаемая при рентгенографическом исследовании, в особенности денситометрии. Отмечена корреляция между минеральной плотностью костной ткани и риском развития переломов.
1.Общий анализ крови;
2.Биохимический анализ крови: общий белок, глюкоза, мочевина, креатинин, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, уровни общего и ионизированного кальция, неорганического фосфора, показатели липидного обмена;
3.Определение уровня витамина D (1,25(OH)D3 и 25(OH)D3);
4.Оценка показателей костной резорбции (С-терминальные пептиды, β- Cross-Labs, Pyrirlinx-D) имеет смысл перед назначением антирезорбтивной терапии с целью последующего динамического контроля для оценки степени ее эффективности;
5.Общий анализ мочи, исследование функции почек по показаниям;
6. Молекулярно-генетические методы диагностики.
Пренатальная диагностика
Несовершенный остеогенез II и III типов может быть диагностирован пренатально, поскольку дети с этой патологией обычно уже имеют внутриутробные переломы, которые можно визуализировать ультразвуковым методом. Увеличение прозрачности шейного пространства и толщины воротниковой складки может быть первым (неспецифическим) эхографическим признаком несовершенного остеогенеза II типа; соно- графические признаки обнаруживаются уже на 14-й нед гестации в виде пониженной эхогенности костей плода с последующим выявлением множественных переломов на различных стадиях заживления и деформаций длинных трубчатых костей, ребер и черепа. Эхографические признаки, такие как деформации длинных трубчатых костей с/без их укорочения, признаков переломов, остеопении, обычно определяются с 18-й нед гестации при III типе и изредка после 20-й нед при IV типе несовершенного остеогенеза.
Ультразвуковая пренатальная диагностика может быть подтверждена лабораторными исследованиями, а также путем биопсии ворсинок хориона с культивированием клеток, демонстрирующим наличие продукции аномального коллагена I типа в виде посттрансляционной супермодификации проколлагена на электрофорезе, или ворсинок хориона/амниоцентеза с целью получения фетальной ДНК для молекулярного анализа генов, участвующих в развитии несовершенного остеогенеза .
Согласно клиническим рекомендациям Европейской организации контроля молекулярного тестирования (European Molecular Genetics Quality Network, EMQN), первым шагом к ранней диагностике несовершенного остеогенеза является молекулярный анализ генов COL1A1/2, а после вторичной оценки и подтверждения диагноза — анализ ДНК других причинных генов
Пренатальная или предимплантационная генетическая диагностика с возможностью прерывания беременности или исключения имплантации эмбриона, несущего патогенную мутацию, возможна в случае выявления уже известных патологических вариантов мутаций генов.
Постнатальная диагностика
Диагностика несовершенного остеогенеза основана на данных, полученных при сборе анамнестических сведений, результатах инструментального и лабораторного исследования.
Инструментальные методы исследования:
1.Денситометрии (оценка минеральной плотности костной ткани);
2. Рентгенография скелета (выявление остеопении, остеопороза и/или переломов, определение их давности, стадии репарации; выявление деформаций длинных трубчатых костей, наличие добавочных костей черепа);
3.Количественная компьютерная томография, позволяющая пространственно разделять трабекулярную и кортикальную кость и проводить оценку МПК раздельно в каждом типе кости;
4.МРТ головного мозга и позвоночника используется как уточняющий метод, в том числе для определения наличия платибазии, риска неврологических осложнений, показаний к оперативному лечению сколиоза;
5. Биопсия костной ткани с последующим гистохимическим исследованием используется для дифференциальной диагностики НО со схожими состояниями и верификации типов НО;
6.УЗИ органов брюшной полости и почек, малого таза у девочек старшего возраста для исключения сопутствующей патологии;
7. ЭКГ, ЭХОКГ.
Консультации специалистов:
1.Реабилитолог, врач лечебной физкультуры;
2.Эрготерапевт, специалист по подбору вспомогательной техники;
3.ЛОР врач, по показаниям – аудиометрия;
4.Клинический психолог (работа с семьей);
5.Хирург, ортопед;
6.Эндокринолог, нефролог, невролог, кардиолог и др.специалисты – по показаниям;
7.Офтальмолог;
8.Стоматолог, ортодонт, по показаниям челюстно-лицевой хирург.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальный диагноз несовершенного остеогенеза может быть затруднен вследствие сходных симптомов (задержка физического развития, рахитоподобные изменения и деформации костей, повторные переломы) многих болезней как с первичным, так и вторичным поражением костной ткани. Ряд заболеваний может быть ошибочно принят за несовершенный остеогенез антенатально или сразу после рождения при обнаружении переломов, укорочения и деформации конечностей.
Своевременная диагностика крайне важна, т.к. патологические состояния, схожие в клинической картине с несовершенным остеогенезом, в большинстве своем имеют принципиально разное лечение.
1.Ахондрогенез I типа ;
2.Неонатальный гиперпаратиреоз;
3.Инфантильная гипофосфатазия;
4.Последствия жестокого обращения с детьми или неслучайной травмы;
5.Синдром Брука;
6.Синдром Элерса–Данлоса;
7.Коул–Карпентер синдром;
8.Синдром остеопороза-псевдоглиомы;
9.Хайду–Чейни синдром;
10.Остеодиспластичная геродермия;
11.Аутосомно-рецессивный остеопетроз, или «мраморная» болезнь костей;
12. Витамин D-дефицитный рахит ;
13.Идиопатический ювенильный остеопороз;
14.Несовершенный дентиногенез;
15.Синдром Маккьюна–Олбрайта;
16.Синдром Фанкони ;
17.Опухольиндуцированная остеомаляция;
Лечение:
Терапия пациентов с НО должна быть направлена на увеличение двигательной активности, снижение частоты переломов, уменьшение болевого синдрома и социальную адаптацию.
Пациенты с несовершенным остеогенезом требуют обязательного мультидисциплинарного подхода. Необходимо взаимодействие врачей — педиатров, имеющих знания в области костной патологии у детей, хирургов-ортопедов, реабилитологов, эндокринологов, стома- тологов и сурдологов, психологов-педагогов.
Лечение НО включает несколько одинаково важных компонентов:
1. Медикаментозное лечение;
2. Адекватная хирургическая коррекция деформаций (интрамедуллярные штифты);
3. Активная, но бережная реабилитация с использованием дополнительных технических средств (ортезы, ходунки, вертикализаторы, коляски активного типа);
4. Психологическая поддержка и социальная адаптация (создание условий для посещения массовой школы, бассейна, дополнительных занятий) с целью максимального использования возможностей пациентов. В настоящее время не существует общепринятого этиологического и патогенетического лечения несовершенного остеогенеза, используемые варианты терапии ограничиваются исключительно симптоматическими методами.
Лечение направлено на предотвращение или снижение частоты переломов костей, возникающих вследствие низкой минеральной плотности костной ткани, деформации и искривления костей.
В настоящее время не существует общепринятого этиологического и патогенетического лечения несовершенного остеогенеза, используемые варианты терапии ограничиваются исключительно симптоматическими методами.
В настоящее время «золотым стандартом» медикаментозного лечения несовершенного остеогенеза считается терапия бисфосфонатами.
Пациенты с НО имеют высокий интеллект, нормальную продолжительность жизни, и при адекватном лечении могут быть активными и самостоятельными членами общества.
Приложение:
Приказ МЗ РФ от 29.12.2018 N 954н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при незавершенном остеогенезе (консервативное лечение)»
Код по МКБ-10: Q78,0
http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_316722/a880e3162a41637b1cca6f5bc51e16b8bf47befa/
Заболевание несовершенный остеогенез входит в перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 26 апреля 2012 г. N 403 «О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента»
Обеспечение пацинтов с несовершенным остеогенезом терапией осуществляется за счет средств регионального бюджета.
Медикаментозное лечение включает бифосфонаты, метаболиты витамина Д, лечение сопутствующих заболеваний.
Информация не является публичной офертой и носит информационный характер
