Эта группа насчитывает около полутора десятков отдельных нозологических форм, объединенных общими патогенетическими особенностями и сходными клиническими проявлениями. Заболевания характеризуются выраженным клиническим полиморфизмом. Тяжелые формы отличаются очень высокой летальностью. Предполагается, что наследственные дефекты обмена жирных кислот являются причиной не менее 5% случаев внезапной детской смерти, 30% случаев гипогликемии детского возраста неясного генеза, 5—10% случаев энцефалогепатопатии Рейе и 15% случаев кардиомиопатии в раннем детском возрасте.

Заболевания, связанные с нарушением обмена жирных кислот достаточно распространены.

Суммарная частота заболеваний составляет 1:5000 — 1:9000 новорожденных. Более распространены такие нозологические формы, как дефицит ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной углеродной цепи (1:9000—1:17000), дефицит ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с короткой цепью (1:33 000—1:50 000), системный дефицит карнитина (1:40 000), дефицит трифункционального белка и дефицит ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной цепью (1:50 000)

Заболевания с нарушением обмена жирных кислот наследуются аутосомно-рецессивно.

Особенности патогенеза болезней окисления жирных кислот

Жизненно важное значение обмен жирных кислот приобретает при недостаточности энергетических ресурсов или их повышенном расходовании в условиях метаболического стресса (инфекционные болезни, физическая или эмоциональная перегрузка, голодание или прием жирной пищи, хирургическое вмешательство). При нарушении обмена жирных кислот в организме накапливаются метаболиты, которые оказывают токсическое действие на ткани головного мозга, сердца, печени, угнетают ферменты глюконеогенеза, цикла синтеза мочевины и обмена пуринов. Длинноцепочечные ацильные радикалы дают аритмогенный эффект. Запасы эндогенного карнитина тратятся на связывание токсичных производных органических кислот, что ведет к уменьшению соотношения свободного и связанного карнитина и вторичной карнитиновой недостаточности

Классификация:

1.Неонатальная (ранняя, летальная);

2.Детскую (инфантильная)

3. Поздняя (форму взрослых) формы.

Клиническая картина

Клинические проявления и обменные нарушения, характерные для болезней окисления жирных кислот

Все нозологические формы патологии имеют много общих проявлений.

Основные клинические проявления: энцефалопатия (вялость, летаргия, кома), повторная рвота, увеличение размеров печени, прогрессирующее поражение сердца в виде кардиомиопатии или нарушения ритма. Дети могут отставать в психомоторном развитии. У больных более старшего возраста доминируют миопатия и поражение миокарда, характерны приступы мышечной боли и миоглобинурии, проявляющиеся изменением цвета мочи

Наблюдаемые обменные расстройства: приступы гипогликемии, не сопровождающиеся кетозом; метаболический ацидоз, гиперлактатацидемия, повышение активности трансаминаз, креатинфосфокиназы, уровня аммиака, иногда мочевой кислоты, калия, фосфора в крови, гипокальциемия.

Системный дефицит карнитина. Сроки манифестации заболевания от 1 мес до 7 лет (в среднем 2 года). У детей раннего возраста основное проявление — гипокетотическая гипогликемическая энцефалопатия (вялость, сонливость, повторная рвота), имеющая приступообразное течение. Как правило, дети умеренно отстают в психомоторном развитии. Отмечается увеличение размеров печени. Обычно позже (в возрасте 3 лет) присоединяется прогрессирующая кардиомиопатия. Дети часто болеют интеркурентными заболеваниями.

У больных более старшего возраста доминируют признаки скелетной миопатии и поражения миокарда. Нередко наблюдаются нарушения желудочно-кишечного тракта: боли в животе, диарея. В некоторых случаях первым проявлением заболевания может быть внезапная смерть ребенка.

Лабораторные признаки системного дефицита карнитина: низкий уровень карнитина в тканях (печени, мышцах); приступы гипогликемии, не сопровождающиеся кетозом; повышение активности трансаминаз, уровня аммиака в крови; гипохромная анемия. Уровень свободного карнитина в крови обычно снижен, но может быть нормальным. При исследовании методом тандемной масс- спектрометрии содержание свободного карнитина (С0)<10 мкмоль/л, суммарных ацилкарнитинов <5 мкмоль/л. В лейкоцитах, фибробластах и клетках других тканей снижен за- хват карнитина (около 3% от нормы). Отмечена повышенная почечная экскреция карнитина. В моче определяется нормальное содержание дикарбоксильных кислот, что служит критерием дифференциальной диагностики с дефектами β- окисления жирных кислот.

Мышечный дефицит карнитина обычно манифестирует на II—III декаде жизни, иногда на первом году жизни. Лабораторные признаки заболевания: низкое содержание карнитина в мышечной ткани при нормальном уровне в крови и других органах.

Дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы I. Манифестация заболевания происходит в возрасте до 2 лет, иногда у новорожденных. Основные признаки: нарушение общего состояния, мышечная гипотония, летаргия, нередко кома, судороги, гепатомегалия, нарушение стула, Рейе-подобный синдром, тубулярные расстройства по типу проксимального и дистального канальцевого ацидоза. В единичных случаях сообщалось о скелетной миопатии, кардиомиопатии. У будущих матерей больных детей могут отмечаться тяжелые осложнения беременности — неукротимая рвота, нарушение функции печени с развитием жировой инфильтрации, повышение активности печеночных ферментов.

Для больных характерны гипокетотическая гипогликемия, повышение активности трансаминаз в крови. Повышена почечная экскреция электролитов, бикарбонатов. Иногда отмечается ацидоз, увеличение активности креатинфосфокиназы в крови.

Содержание свободного карнитина в крови может быть повышено (иногда нормальное) при неизмененном спектре ацилкарнитинов или снижении уровня гексадеканоилкарнитина (С16) и стеароилкарнитина (С18). Нарушено соотношение свободного карнитина и длинноцепочечных жирных кислот. В фибробластах снижена активность карнитинпальмитоилтрансферазы I (около 10% от нормы), окисление пальмитата составляет около 5% от нормы.

Дефицит карнитин-ацилкарнитинтранслоказы проявляется у новорожденных или детей раннего возраста. При неонатальной манифестации течение прогрессирующее с высокой летальностью. Смерть обычно наступает вследствие сердечно-легочной недостаточности. Основные проявления: нарушение общего состояния и психомоторного развития, расстройства дыхания, кома, энцефалопатия, судороги, гипотермия, кардиомиопатия, аритмия (желудочковая тахикардия), блокада сердца, мышечная гипотония и слабость, увеличение размеров печени и нарушение ее функции. При поздней манифестации отмечается меньшая тяжесть клинических проявлений.

Метаболические расстройства включают гипогликемию при отсутствии кетоза, увеличение в крови уровня аммиака, иногда калия и мочевой кислоты, высокую активность креатинфосфокиназы, трансаминаз, дикарбоксильную и гидроксидикарбоксильную (С6—С10) ацидурию. Профиль ацилкарнитинов в крови такой же, как при дефиците: низкий уровень свободного карнитина при значительном увеличении содержания ацилкарнитинов с 16 и 18 атомами углерода (С16—С18) [10, 29]. В фибробластах определяется снижение окисления олеиновой и миристиновой кислот и низкая активность карнитин-ацилкарнитинтранслоказы .

Дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы II. Выделяют три клинические формы патологии: неонатальную, младенческую (инфантильную) и позднюю.

Летальная неонатальная форма характеризуется манифестацией с первых дней жизни, прогрессирующим течением, очень тяжелым состоянием детей и плохим прогнозом. У новорожденных развиваются гипотермия, летаргия, судороги, гипотония, гиперрефлексия, кардио- и гепатомегалия, аритмия сердца (желудочковая тахиаритмия), почечная недостаточность. Встречается дизморфия: скошенный лоб, микроцефалия, высокое небо, аномальные ушные раковины, длинные конусовидные пальцы, контрактуры, гипоплазия ногтей

Основные метаболические нарушения: гипогликемия, увеличение содержания длинноцепочечных ацилкарнитинов в сыворотке, моче и разных тканях. Могут наблюдаться метаболический ацидоз, гипераммониемия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, повышение активности креатинфосфокиназы; в редких случаях отмечается кетоз. Профиль ацилкарнитинов такой же, как при дефиците карнитин-ацилкарнитинтранслоказы. Уровень свободного карнитина в крови резко снижен, значительно увеличено содержание ацилкарнитинов с длинной углеродной цепью — С16, С18. В моче определяется высокое содержание дикарбоксильных кислот. В тканях снижена активность карнитинпальмитоилтрансфе- разы II (менее 10% от нормы).

При морфологическом исследовании обнаруживается накопление липидов в ткани печени, почек, скелетных мышц, легких, надпочечников и др. В головном мозге — аномалия cingulate борозды, кисты, отсутствие мозолистого тела, расширение желудочков, перивентрикулярные кальцификаты. В почках — увеличение размеров, дисплазия паренхимы, кисты. У некоторых больных кистозные изменения почек обнаруживаются пренатально при ультразвуковом исследовании.

При младенческой (печеночно-сердечно-мышечной) форме начальные признаки манифестируют в первые месяцы жизни. Клинические проявления и обменные расстройства те же, что при неонатальной форме, но обычно отличаются меньшей степенью тяжести и несколько меньшей летальностью.

При поздней форме заболевания сроки манифестации различные — от раннего детского возраста до взрослого периода. Основные проявления: боли в мышцах (у 96% пациентов), обычно сопровождающиеся миоглобинурией (у 80% пациентов), которая клинически проявляется изменением цвета мочи. Приступы провоцируются голоданием, потреблением жирной или низкоуглеводной пищи, физической нагрузкой, стрессом, переохлаждением. Для больных характерна высокая активность креатинфосфокиназы в крови. При голодании может отмечаться адекватный кетоз.

Дефицит ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной углеродной цепью. По срокам появления первых признаков выделяют три формы заболевания: неонатальную, детскую и позднюю. Неонатальная форма (около 1/2 больных) характеризуется ранней манифестацией, преимущественно в периоде новорожденности. При детской форме (около 40% больных) начальные симптомы обычно появляются на протяжении первого года жизни. 

При указанных формах различают следующие основные клинические фенотипы:

— тяжелое системное заболевание с преимущественным поражением сердца (гипертрофи- ческая или дилатационная кардиомиопатия, желудочковая тахикардия, блокада сердца) и высокой летальностью на первом году жизни;

— приступообразное течение с эпизодами ги- погликемии и вовлечением в патологиче- ский процесс ЦНС, сердца, печени и мышц;

— периодически возникающая относительно благоприятная гипогликемия.

Поздняя форма (около 15% больных) манифестирует в более старшем возрасте, нередко у школьников. Ее основные проявления: боли в мышцах, изменение цвета мочи вследствие мио- глобинурии.

Характерными биохимическими признаками при всех формах служат гипогликемия при отсутствии выраженного кетоза, гипераммониемия, повышение концентрации лактата в крови, повышение активности креатинфосфокиназы. Диагностическим маркером заболевания является низкий уровень свободного карнитина в крови при увеличении содержания ацилкарнитинов. Специфичный лабораторный признак — накопление тетраде- ценоилкарнитина С14:1 и тетрадеканоилкарнитина С14. При исследовании органической ацидурии в моче обнаруживают высокое содержание дикарбоксильных кислот с длинной углеродной цепью.

Дефицит ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепью. Клинические проявления болезни, как правило, развиваются в раннем детском возрасте. Характерна острая манифестация: рвота, общая мышечная гипотония, тонико-клонические судороги, вялость, сонливость, дыхательные расстройста, коматозные состояния. У многих детей наблюдается сочетание кардиомиопатии (гипертрофической), гепатомегалии, мышечной гипотонии и слабости. В старшем возрасте у больных могут появиться приступы мышечных болей и миоглобинурии. У большинства детей отмечаются микроцефалия и отставание в нервно-психическом развитии. Ухудшение состояния обычно связано с голоданием и интеркуррентными заболеваниями.

Болезнь протекает тяжело и в 40% случаев приводит к летальному исходу в раннем возрасте. Заболевание может явиться причиной синдрома внезапной младенческой смерти.

Основные биохимические проявления заболевания — приступы гипогликемиии. В плазме понижен уровень свободного карнитина. До 96% общего карнитина составляют ацилкарнитины. В моче при отсутствии (или незначительной) кетонурии определяется высокая экскреция дикарбоксильных кислот с длинной углеродной цепью (преобладают С10—С14), могут присутствовать среднецепочечные жирные кислоты. Диагноз устанавливается на основании выявления характерного спектра органических кислот мочи и низкой активности ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепью в лейкоцитах или фибробластах.

Магнитно-резонансное томографическое исследование головного мозга, проведенное у отдельных больных, не выявило нарушений. На ЭЭГ иногда определяются признаки высоковольтной дизритмии в височно-затылочной области. Позитронно-эмиссионная томография сердца обнаруживает снижение степени окисления длинноцепочечных жирных кислот, коррелирующее с клинической тяжестью болезни.

Дефицит трифункционального белка протекает в виде тяжелой младенческой и легкой (более поздней) клинических форм. При тяжелой форме манифестация начальных признаков патологии обычно происходит в периоде новорожденности или в первые месяцы жизни (в возрасте 5—7 мес в среднем). В 3/4 случаев заболевание начинается остро. Более чем у 40% детей болезнь быстро прогрессирует.

Первыми клиническими симптомами являются: рвота, диарея, повышение температуры, нарастающая мышечная слабость и гипотония, нарушение сосания, бледность, вялость, сонливость, тонико-клонические судорожные приступы, нарушение сознания, расстройства дыхания. При объективном осмотре и дополнительном обследовании у 80% больных обнаруживается увеличение и нарушение функции печени (Рейе-подобный синдром). У 12—15% детей наблюдаются признаки гипертрофической кардиомиопатии и нарушение ритма сердца. В 30—60% случаев болезнь заканчивается летально. Причиной летального исхода обычно является развитие сердечно-легочной или печеночной недостаточности.

Одним из проявлений заболевания служит фетальный эффект: водянка плода и тяжелые осложнения беременности у будущих матерей больных детей — неукротимая рвота, нарушение функции печени с развитием жировой инфильтрации, повышение активности печеночных ферментов, снижение уровня тромбоцитов, внутрисосудистый гемолиз, артериальная гипертензия, эклампсия. Риск осложнений беременности высок (80%) в случае гетерозиготного носительства определенных мутаций гена HADHA.

У многих детей наблюдается интермиттирующий характер течения болезни. Ухудшения состояния провоцируются инфекционными заболеваниями или голоданием. В ряде случаев заболевание протекает в виде четко очерченных клинических форм: энцефалогепатопатия (Рейе-подобный синдром), кардиомиопатия, скелетная миопатия, внезапная детская смерть. В 1/4 родословных регистрируется внезапная смерть сибсов больного ребенка.

В более старшем возрасте, помимо перечисленных выше признаков, присоединяется задержка психомоторного и физического развития, мышечные боли, а также периферическая нейропатия (слабость в дистальных отделах конечностей, изменение походки, нарушение чувствительности по полиневритическому типу) и тяжелое нарушение зрения — пигментный ретинит, проявляющийся снижением остроты и сужением полей зрения, фотофобией, ночной слепотой. Иногда отмечают помутнение хрусталика.

При легкой форме (около 1/2 больных) заболевание не имеет прогрессирующего течения и нередко отличается более поздней манифестацией, в том числе у взрослых. Клинические про- явления обычно имеют небольшую степень выраженности: периодическая тошнота, умеренная мышечная слабость, нейропатия, снижение сухожильных рефлексов, боли в мышцах, миоглобинурия. Заболевание, как правило, не ведет к тяжелым последствиям.

Характерными биохимическими признаками патологии служат: приступообразно возникающая гипогликемия (у 80—90% больных), метаболический ацидоз (при отсутствии кетоза), лактатацидемия, умеренная гипераммониемия, иногда гипонатриемия. В крови повышена активность трансаминаз, снижен уровень свободного карнитина и ацетилкарнитина, увеличено содержание длинноцепочечных гидроксиацилкарнитино. Наиболее диагностически значимые изменения: увеличение содержания 3-гидроксиолеилкарнитина (С18:1OH) в сочетании с повышенным уровнем тетрадеканоилкарнитина (С14), тетрадеценоилкарнитина (С14:1) и 3-гидрок- сигексадеканоилкарнитина (С16OH) [46]. В моче увеличена экскреция свободных неэстерифицированных 3-гидроксидикарбоксильных кислот особенно с длинной углеродной цепью (С14—С18), в меньшем количестве определяются также средне- и короткоцепочечные 3-гидроксидикарбоксильные кислоты. В межприступном периоде биохимические нарушения могут отсутствовать. В фибробластах пациентов активность трифункционального белка или 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепью составляет около 5% от нормы.

Электро- и эхокардиографическое обследование больных выявляет признаки гипертрофии левого желудочка с утолщением межжелудочковой перегородки. При магнитно-резонансной томографии головного мозга отмечаются перивентрикулярные участки измененного магнитно-резонансного сигнала, признаки атрофии ткани мозга. При морфологическом исследовании (на материале аутопсии или биопсии) обнаруживаются выраженные изменения в виде жировой инфильтрации ткани сердца, печени и почек. Определяются нарушения митохондрий: увеличение размера и количества органелл, структурные дефекты.

Критериями диагностики являются характерная 3-гидроксидикарбоксильная ацидурия и низ- кая активность 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепью в культуре фибробластов. В некоторых случаях для выявления специфической органической ацидурии используются пероральные нагрузочные пробы. При нагрузке фенилпропионовой кислотой в дозе 25 мг/кг у больных в моче обнаруживается повышенное содержание 3-гидрокси-3-фенилпропионовой кислоты, высокая дикарбоксильная и 3-гидроксидикарбоксильная ацидурия в сочетании с низкой экскрецией 3-гидроксимасляной кислоты. После нагрузки натуральными триглицеридами (подсолнечное масло) у больных также отмечается повышенная экскреция производных жирных кислот с длинной цепью при отсутствии кетонурии. Пробу с длительным голоданием проводить не рекомендуется из-за возможных опасных последствий.

Дефицит ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной углеродной цепи. Заболеванию свойственна острая манифестация. Провоцирующими факторами обычно служат сопутствующие болезни: острые респираторные заболевания, детские инфекционные болезни, желудочно-кишечные расстройства, оперативные вмешательства. Возраст появления первых признаков различий, чаще от 3 до 15 мес. Нередко (от 10 до 40% случаев) заболевание начинается в периоде новорожденности. Приступы протекают тяжело и могут заканчиваться летально. В 5% случаев смерть детей происходит в первые дни жизни. Около 20% пациентов умирают до установления диагноза.

Основные проявления болезни: частая рвота, нарушение стула, генерализованные тонико-клонические судороги, прогрессирующие вялость, сонливость, нарушение сознания вплоть до комы, отек головного мозга. Может наблюдаться желудочковая тахиаритмия. При объективном обследовании определяется увеличение печени (Рейе-подобный синдром). Межприступный период протекает благоприятно, у 80% детей отмечается нормальное нервно-психическое развитие с полным отсутствием других при- знаков патологии.

Тяжесть клинических проявлений значительно варьирует от бессимптомного течения до резко выраженной клинической симптоматики и внезапной детской смерти. Причем различная степень тяжести заболевания может встречаться в одной семье. Клинически бессимптомный вариант может диагностироваться у ребенка при обследовании в связи с наличием больного сибса. Предполагается, что подобный тип течения встречается примерно у 12% пациентов.

Основными биохимическими признаками заболевания служат: тяжелая гипогликемия, умеренный ацидоз, увеличение активности трансаминаз, уровня аммиака и мочевой кислоты в крови, низкое содержание свободного карнитина. Может отмечаться умеренная кетонурия. В крови повышен уровень среднецепочечных ацилкарнитинов. В моче определяется специфическая органическая ацидурия с преобладанием среднецепочечных дикарбоновых кислот с 6 и 8 атомами углерода, глициновых конъюгатов.

Электроэнцефалографическое и компьютерно-томографическое исследования головного мозга у большинства больных не выявляют специфических изменений. Однако при наличии генерализованных судорожных приступов на ЭЭГ обнаруживается эпилептиформная активность в височно-затылочной области. При морфологическом исследовании в печени определяются выраженные признаки жировой инфильтрации.

Диагностика заболевания основана на выявлении характерного состава органических кислот мочи, определении дефицита ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной цепи в лейкоцитах или фибробластах, а также обнаружении мутантных аллелей молекулярно-генетическими методами. В связи с тем что в межприступном периоде у больных могут полностью отсутствовать биохимические признаки патологии, для диагностики предложено использовать оральную нагрузочную пробу — фенилпропионовая кислота (25 мг/кг) в сочетании с L-карнитином (100 мг/кг) — с последующим выявлением в моче фенилпропионилглици- на и фенилпропионилкарнитина. Целесообразно также вычисление некоторых коэффициентов: например, определение концентрации в плазме 3-ги- дроксимасляной кислоты и глюкозы на фоне дли- тельного (не менее 12 ч) голодания. Произведение этих величин (в ммоль/л) в норме составляет 9—14, а у больных <1,5. Отношение содержания в крови свободных жирных кислот к 3-гидроксимасляной кислоте в норме <1, у больных — 2—6.

Дефицит ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с короткой углеродной цепью. Выделяют две клинико-генетические формы патологии: генерализованную (с генерализованным дефицитом ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с короткой углерод- ной цепью) и мышечную (энзимный дефект локализован в мышечной ткани).

Генерализованная форма отличается ранней манифестацией у новорожденных или детей пер- вого года жизни. Основные клинические проявления — тяжелая мышечная гипотония, судороги, нарушение развития, микроцефалия, повторные приступы рвоты, прогрессирующая мышечная слабость, вялость, сонливость. Тяжесть состояния может привести к летальному исходу. В некоторых случаях отмечают бессимптомное течение. У матерей больных детей во время беременности может наблюдаться жировая дистрофия печени.

При мышечной форме первые признаки болезни появляются в более старшем возрасте. В клини- ческой картине на первый план выступают выраженные миопатические расстройства. Дети часто болеют респираторными инфекционными заболеваниями.

Биохимическое обследование выявляет значительный метаболический ацидоз, иногда гипо- гликемию. Кетогенез, как правило, не нарушен. Обнаруживается снижение уровня общего кар- нитина в крови с повышенным (55%) содержанием ацилкарнитинов, преимущественно бутирилкарнитина (С4). В моче определяется высокая экскреция этилмалоновой кислоты, а также масляной, метилянтарной, в меньшей степени адипиновой кислот, бутирилглицина, гексаноилглицина.

Активность ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с короткой углеродной цепью в фибробластах составляет менее 40% от нормы. В биоптате мышечной ткани обнаруживаются признаки многостержневой (multicore) миопатии, накопление липидов.

Глутаровая ацидурия 2-го типа (множественный дефицит ацил-КоА дегидрогеназ). Выделяют несколько клинических форм глутаровой ацидурии 2-го типа, различная степень тяжести которых, по- видимому, в большей мере обусловлена выраженностью метаболического блока, а не особенностью основного генного дефекта: летальную неонатальную форму с врожденными аномалиями, неонатальную форму без врожденных аномалий, позднюю форму.

Летальная неонатальная форма с врожденными аномалиями характеризуется ранней манифестацией. У детей с первых дней жизни развивается респираторный дистресс-синдром (тахипноэ, остановки дыхания), общая мышечная гипотония, вялость, сонливость вплоть до летаргии, рвота, увеличение печени и селезенки, необычный запах мочи («потных ног»), тяжелая анемия. Обращает внимание комплекс врожденных пороков и малых аномалий развития, напоминающий пероксисомный синдром Цельвегера: макроцефалия, большой родничок, выступающий лоб, плоское переносье, диспластичные ушные раковины. Заболевание заканчивается летально.

Неонатальная форма без врожденных аномалий, также как и предыдущая, отличается ранней манифестацией, тяжелым течением и нередко ведет к гибели. Дети отстают в психомоторном и физическом развитии. Обращает внимание частое развитие Рейе-подобного синдрома (сочетания энцефалопатии с поражением печени) и кардиомиопатии. Течение заболевания приступообразное. В некоторых случаях болезнь при отсутствии явных клинических проявлений может явиться причиной внезапной детской смерти в раннем возрасте.

Поздняя форма отличается более легким течением. Основными клиническими признаками являются: тошнота, рвота, увеличение печени, желтуха, мышечная слабость и гипотония. Умственное развитие не страдает.

При неонатальных формах биохимические расстройства включают тяжелый метаболический ацидоз, гипогликемию, гипераммониемию. Кетоз выражен умеренно или отсутствует. В крови, моче и ликворе больных повышено содержание молочной и пировиноградной кислот с увеличением их отношения до 20 и выше (норма<15). В крови повышен уровень ацилкарнитинов, углеродная цепь которых содержат от 4 до 18 атомов. Выявляется характерная органическая ацидурия: в моче обнаруживаются глутаровая, изовалериановая, этилмалоновая, адипиновая, пробковая, себациновая, их гидроксилированные формы, метилянтарная, масляная, 2-метилмасляная, изомасляная кислоты, непредельные дикарбоксильные кислоты (С8:1—С10:1).

При поздней форме заболевания приступы гипокетотической гипогликемии протекают нетяжело, обычно не сопровождаются метаболическим ацидозом и гипераммониемией. В моче повышена экскреция этилмалоновой, адипиновой кислот и гексаноилглицина.